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光学相干层析成像技术原理及研究进展

陆冬筱 房文汇 李玉瑶 李金华 王笑军

陆冬筱, 房文汇, 李玉瑶, 李金华, 王笑军. 光学相干层析成像技术原理及研究进展[J]. 中国光学. doi: 10.37188/CO.2020-0037
引用本文: 陆冬筱, 房文汇, 李玉瑶, 李金华, 王笑军. 光学相干层析成像技术原理及研究进展[J]. 中国光学. doi: 10.37188/CO.2020-0037
LU Dong-xiao, FANG Wen-hui, LI Yu-yao, LI Jin-hua, WANG Xiao-jun. Optical coherence tomography: principles and recent developments[J]. Chinese Optics. doi: 10.37188/CO.2020-0037
Citation: LU Dong-xiao, FANG Wen-hui, LI Yu-yao, LI Jin-hua, WANG Xiao-jun. Optical coherence tomography: principles and recent developments[J]. Chinese Optics. doi: 10.37188/CO.2020-0037

光学相干层析成像技术原理及研究进展

doi: 10.37188/CO.2020-0037
基金项目: 教育部“111”创新引智项目(No.D17017);国家自然科学基金资助项目(No.21703017,No.11604024);吉林省科技发展计划项目(No.20180519017JH,No.20190201181JC);吉林省国际科技合作项目(No.20190701029GH);吉林省教育厅项目(No.JJKH20190551KJ,No.JJKH20200730KJ);中国博士后科学基金(No.2019M651181);长春理工大学青年基金及科技创新基金(No.XQNJJ-2018-03,No.XJJLG-2018-01);东北师范大学紫外光发射材料与技术教育部重点实验室开放课题项目(No.130028908)
详细信息
    作者简介:

    陆冬筱(1988—),女,吉林长春人,博士,讲师,2016年于吉林大学获得博士学位,主要从事纳米光电材料的物性及其在生物成像与检测等方面的应用研究。E-mail:ludongxiao@cust.edu.cn

    王笑军(1958—),男,吉林舒兰人,博士,教授,1992年于美国乔治亚大学获得博士学位,主要从事荧光材料及生物医学光学方面的研究工作。E-mail:xwang@georgiasouthern.edu

  • 中图分类号: O439

Optical coherence tomography: principles and recent developments

Funds: Supported by the“111” Project of China (No.D17017); National Natural Science Foundation of China (No.21703017, No.11604024); Developing Project of Science and Technology of Jilin Province (No.20180519017JH, No.20190201181JC); International Science and Technology Cooperation Project of Jilin Province (No.20190701029GH); Project of Education Department of Jilin Province (No.JJKH20190551KJ, No.JJKH20200730KJ); China Postdoctoral Science Foundation (No.2019M651181); Youth Fund and Technology Innovation Fund of Changchun University of Science and Technology (No.XQNJJ-2018-03, No.XJJLG-2018-01); Open Foundation of Key Laboratory for UV-Emitting Materials and Technology of Ministry of Education, Northeast Normal University (No.130028908)
More Information
  • 摘要: 光学相干层析成像(Optical Coherence Tomography,OCT)是一种基于低相干光干涉原理,利用样品背散/反射光与参考光相干的非接触非侵入性的新型成像技术,可提供具有微米级分辨率的一维深度,二维截面层析和三维立体的实时扫描图像。OCT技术具有非接触、无损伤、图像分辨率高且操作简单、便携等优点,主要应用于生物医学成像和诊断领域,弥补了共聚焦显微镜成像穿透深度低和超声波成像分辨率低的不足。目前,OCT技术已作为诊断视网膜疾病的临床标准,而且OCT技术结合内窥镜技术已成为临床上心血管及肠胃疾病诊断的重要工具,同时也为肌肉骨骼疾病,乃至癌症早期诊断、手术指导及术后康复提供依据。为了拓宽OCT技术的应用范围、提高医疗检测水平,研究人员正致力于增加OCT系统在生物组织中的穿透深度、提高系统的分辨率和信噪比、优化系统综合性能等方面的研究。本文论述了OCT系统的原理、分类,以及其在不同生物医学领域的应用及最新进展。
  • 图  1  OCT系统的原理示意图

    Figure  1.  Schematic diagram of the OCT system

    图  2  (a)窄带光与(b)宽带光的相干特性示意图

    Figure  2.  Schematic diagram of the coherent characteristics of (a) narrow-band light and (b) wide-band light

    图  3  时域OCT系统结构图

    Figure  3.  Schematic diagram of the TD-OCT system

    图  4  (a) 脉络膜新生血管的OCT血管造影照片。(b)在发生黄斑病变时的脉络膜新生血管的OCT照片[69]

    Figure  4.  Neovascular lesion located by multimodal imaging. (a) OCT angiogram of choroidal neovascularization (b) OCT photo of choroidal neovascularization during macular degeneration.

    图  5  (a)人类臼齿矢状切面示意图(左)和平板切片样品(右)。(b)牙齿切片样品的偏振OCT照片(宽10.8 mm,深600 μm)。(c)与图(b)对应的齿形截面示意图[78]

    Figure  5.  (a) Schematic diagram of a sagittal section of a human molar (left) and a slab sample (right). (b) PS-OCT image of a tooth sample extending through the diameter of the sample disk (10.8 mm wide by 600 μm deep). (c) Schematic diagram of a tooth’s cross section corresponding to the PS-OCT image in (b)[78].

    图  6  (a)无金微粒,(c)有金微粒和(e)激光照射有金微粒毛囊的反射共聚焦显微镜(RCM)图像。(b)无金微粒、(d)有金微粒和(f)激光照射有金微粒的毛囊的断面OCT图像[85]

    Figure  6.  Reflectance Confocal Microscopy (RCM) image of a hair follicle (a) without gold microparticles (GMPs), (c) after the application of the GMPs and (e) after exposing the GMPs to a laser. OCT scan of a hair follicle (b) without GMPs, (d) after applying the GMPs, and (f) after exposing the GMPs to a laser[85].

    7  (a)在右侧冠状动脉内植入支架的血管造影图。(b)在右侧冠状动脉内植入的支架起作用后的血管造影图。(c)植入支架的血管的断面OCT照片,由于聚合物支架不反射光,因此呈现为清晰的(黑色)菱形。(d)植入支架的血管内超声照片,呈现为沿动脉壁周向分布的亮斑[98]

    7.  (a) Angiography. Arrows depict the locations of implanted metallic stents, which are faintly visible in the right coronary artery. (b) Angiography. Arrows identify the location of the proximal and distal metallic markers of a BRS. The contrast medium demonstrates the patency of the BRS implanted artery. (c) Optical coherence tomography. Due to their polymeric nature, struts of BRS do not reflect light and therefore appear as clear (black) rhomboids. (d) Intravascular ultrasound. BRS struts are visualized as brighter foci distributed circumferentially around the arterial wall[98].

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出版历程
  • 收稿日期:  2020-03-13
  • 修回日期:  2020-04-20
  • 网络出版日期:  2020-09-01

光学相干层析成像技术原理及研究进展

doi: 10.37188/CO.2020-0037
    基金项目:  教育部“111”创新引智项目(No.D17017);国家自然科学基金资助项目(No.21703017,No.11604024);吉林省科技发展计划项目(No.20180519017JH,No.20190201181JC);吉林省国际科技合作项目(No.20190701029GH);吉林省教育厅项目(No.JJKH20190551KJ,No.JJKH20200730KJ);中国博士后科学基金(No.2019M651181);长春理工大学青年基金及科技创新基金(No.XQNJJ-2018-03,No.XJJLG-2018-01);东北师范大学紫外光发射材料与技术教育部重点实验室开放课题项目(No.130028908)
    作者简介:

    陆冬筱(1988—),女,吉林长春人,博士,讲师,2016年于吉林大学获得博士学位,主要从事纳米光电材料的物性及其在生物成像与检测等方面的应用研究。E-mail:ludongxiao@cust.edu.cn

    王笑军(1958—),男,吉林舒兰人,博士,教授,1992年于美国乔治亚大学获得博士学位,主要从事荧光材料及生物医学光学方面的研究工作。E-mail:xwang@georgiasouthern.edu

  • 中图分类号: O439

摘要: 光学相干层析成像(Optical Coherence Tomography,OCT)是一种基于低相干光干涉原理,利用样品背散/反射光与参考光相干的非接触非侵入性的新型成像技术,可提供具有微米级分辨率的一维深度,二维截面层析和三维立体的实时扫描图像。OCT技术具有非接触、无损伤、图像分辨率高且操作简单、便携等优点,主要应用于生物医学成像和诊断领域,弥补了共聚焦显微镜成像穿透深度低和超声波成像分辨率低的不足。目前,OCT技术已作为诊断视网膜疾病的临床标准,而且OCT技术结合内窥镜技术已成为临床上心血管及肠胃疾病诊断的重要工具,同时也为肌肉骨骼疾病,乃至癌症早期诊断、手术指导及术后康复提供依据。为了拓宽OCT技术的应用范围、提高医疗检测水平,研究人员正致力于增加OCT系统在生物组织中的穿透深度、提高系统的分辨率和信噪比、优化系统综合性能等方面的研究。本文论述了OCT系统的原理、分类,以及其在不同生物医学领域的应用及最新进展。

English Abstract

陆冬筱, 房文汇, 李玉瑶, 李金华, 王笑军. 光学相干层析成像技术原理及研究进展[J]. 中国光学. doi: 10.37188/CO.2020-0037
引用本文: 陆冬筱, 房文汇, 李玉瑶, 李金华, 王笑军. 光学相干层析成像技术原理及研究进展[J]. 中国光学. doi: 10.37188/CO.2020-0037
LU Dong-xiao, FANG Wen-hui, LI Yu-yao, LI Jin-hua, WANG Xiao-jun. Optical coherence tomography: principles and recent developments[J]. Chinese Optics. doi: 10.37188/CO.2020-0037
Citation: LU Dong-xiao, FANG Wen-hui, LI Yu-yao, LI Jin-hua, WANG Xiao-jun. Optical coherence tomography: principles and recent developments[J]. Chinese Optics. doi: 10.37188/CO.2020-0037
    • 疾病的早发现、早诊断、早治疗对防止重大疾病的发生以及提高疾病的治疗效果起着至关重要的作用。生物医学成像技术的迅速发展,为更好地进行疾病的诊断、分析、治疗以及愈后观察提供了强有力的支撑。传统的非光学成像技术主要有X射线计算机层析成像技术[1]、超声成像技术[2]、磁共振成像技术[3]等,但是这些生物医学成像技术都存在着某些方面的不足,如X射线计算机层析成像对生物体的辐射比较大,而超声成像的分辨率比较低,磁共振成像扫描时间长,不利于实时观察等。由于生物组织一般都具有光的吸收、反射、散射、荧光效应等光学特性,利用生物组织的这些不同光学特性的光学成像技术可以克服上面的不足,目前已成为生物光子学发展的热点方向。

      目前,光学成像技术主要有:荧光成像技术[4]、多光子显微镜成像技术[5]、共聚焦显微镜成像技术[6]和光学相干层析成像技术(Optical Coherence Tomography, OCT)[7]等。这些成像技术都具有独特的优势,却也存在着各自的不足,例如,荧光成像技术需要特殊的荧光标记;多光子及共聚焦显微镜成像技术分辨率高但穿透深度低,且常常需要对组织或细胞进行切片取样;在临床应用中存在操作复杂和耗时等不足。OTC成像技术[8]是近些年迅速发展起来的一种新型生物医学成像技术,其具有非接触、非侵入、无损伤、成像分辨率高、成像速度快、灵敏度高、可实时、三维成像、易与内窥镜技术相结合、操作简单等优点[9]。OTC技术填补了在毫米成像深度和微米成像分辨率尺度上生物医学成像领域的空白[10]。由于不需要引入外源造影剂,也不需要对生物组织进行生理切片来制备样品。因此,光学相干层析成像技术被称为“光学活检”[11],并可用于病变,如炎症性疾病[12]的治疗过程,如光热治疗及光切除[13]的实时观测。

      光学相干层析成像方式和超声成像相似,但采用的发射源和探测过程不同,超声成像是发出、探测声波,而OCT是发出并探测光波。由于光速太快,无法像超声波那样分时检测,OCT采用低相干光干涉原理探测背散射信号。具体为:光源发出的光在样品表面和内部不同位置被散射,通过对空间或时间的扫描,探测生物组织或材料的内部结构,可以获得不同对比度的信号,再经过数据处理后,形成生物组织或材料微观结构的二维或三维高清图像。OCT结合了光外差及扫描层析成像技术的优点,是从生物组织这类强散射介质中快速实时获取高分辨率、高灵敏度图像的一种新技术,自1991年首次报导以来发展迅速[7],已在生物和医学领域中获得了广泛的应用[14-20]

      本文首先对OCT系统的原理、光源和重要参数进行介绍,然后,对时域、频域等不同类型的OCT技术进行对比分析,最后,论述了OCT技术在眼科医学、口腔医学、皮肤医学和心血管医学等主要生物医学领域的应用情况。

    • 生物组织具有高散射特性,内部组织的折射率会有微小变化,光在生物组织中传播时被界面反射和散射,不同深度的出射光波的位相不同,可根据这些相位的变化可对组织进行成像。光学相干层析成像是一种基于低相干光干涉测量的技术,它利用宽带光源的低时间相干性分辨检测介质不同深度的反射光或背散射光,获取样品的断层扫描图像。OCT探测系统的核心是一个迈克尔逊干涉仪,图1为OCT系统的原理示意图。光源发出的光经2X2光纤耦合器分为两束:一束作为参考光束射向参考臂内的平面反射镜;另一束作为测量光束射向样品臂内的样品[21]。参考光束被平面镜反射与样品产生的背散射光在光纤耦合器内进行干涉,形成携带样品内部信息的干涉光。通过改变参考光与从样品不同深处返回的背向散射光的光程差,并使用光外差探测技术,可得到样品纵向的一维结构数据,再对样品臂的扫描进行横向控制,改变其光斑位置,就可以获得样品的二维测量数据。将矩阵信号经过计算机进行图像处理,并根据信号的强弱,赋予相应的灰度或者相应的色彩,从而得到样品的灰度或伪彩色的二维层析图像和三维立体结构图像。

      图  1  OCT系统的原理示意图

      Figure 1.  Schematic diagram of the OCT system

    • 由干涉发生条件可知,只有当参考光与信号光的光程相等或光程差在光源相干长度之内时,重合的参考光和信号光才会产生干涉信号。由于窄带光具有较高的相干性,因此窄带光的相干长度较长无法实现较高的空间分辨率,而宽带光具有较低的相干性,相干长度较短。在光程差为零时有最佳干涉信号,随光程差增大,干涉信号快速衰减,如图2所示。若选择窄带光作为OCT系统的光源,由于相干长度较长,随着参考光与信号光光程差的变化,系统得到的干涉条纹的对比度不会产生明显变化,这就无法准确推断光程差的变化量。相反,若选择宽带光作为OCT系统的光源,由于相干长度较短,在相干长度内,随着参考光与信号光光程差的变化,系统得到的干涉条纹的对比度会产生较大的变化,而在相干长度之外时,因为不会发生干涉而得不到干涉条纹。因此,探测器能够灵敏地检测到光程差的变化,使OCT系统具有较高的定位精度。本文OCT系统选择具有很短相干长度(1~10 μm)的宽带光作为光源,这使OCT系统具有较高的纵向分辨率[22]

      图  2  (a)窄带光与(b)宽带光的相干特性示意图

      Figure 2.  Schematic diagram of the coherent characteristics of (a) narrow-band light and (b) wide-band light

      OCT系统的光源决定了其所能实现的性能,除了选择宽带光源以提高系统纵向分辨率,OCT系统还较多地使用波长在700~1500 nm的近红外光源。这是因为生物组织对近红外光的吸收和多次散射相对较弱,上述波长的光源可以增加生物组织的穿透深度,减少信号处理难度且获得更多生物信息。另外,由于生物组织的背散射光很弱,因此,在不损伤样品的前提下,OCT系统会选择功率高的光源,以得到更多的背散射光信号,提高OCT系统的探测灵敏度和成像质量。

    • 为提高信噪比(Signal-to-Noise Ratio, SNR)或系统的动态测量范围(Dynamic Range, DR),OCT通常对参考光和样品信号光进行位相调制,然后对调制的干涉信号进行锁相放大。相位调制极大地提高了系统测量的动态范围,目前,OCT系统常用的相位调制方法是拉伸光纤法。拉伸光纤法具有精度高、易控制等特点。常用的光纤相位调制器是将光纤紧紧缠绕在PZT压电陶瓷(柱环、片或筒)上,并用胶封装。如将压电陶瓷柱环的内外加上固定频率的调制电压,陶瓷环会随着调制电压膨胀或收缩,而陶瓷上缠绕的光纤则会随着陶瓷环半径的变化而拉伸或收缩,这样既可通过改变光纤的长度来对传输光的相位进行调制。这种传输光相位调制方法的优点在于在调制时不需要中断光路,保证了全光纤的工作状态。

    • 生物医学领域对生物成像系统的分辨率要求很高,纵向分辨率作为一个重要参数常被用于评价OCT系统性能的优劣。有几种方法可以表达OCT系统的纵向分辨率[23],通常将其定义为系统光源自由空间的相干长度,Lc。其表达式如下:

      $$ L_c=\frac{2{\rm{ln}}2}{\text{π}} \cdot \frac{{\lambda }_{0}^2}{\Delta \lambda}\;, $$ (1)

      其中:λ0为光源中心波长,Δλ为光源强度半高全宽对应的波长带宽(假设光源的频谱分布为高斯线型)。由上式可以看出,光源的带宽越大,光源的相干长度越短,相应的OCT系统的纵向分辨率越高。然而,当光源的带宽增大到一定程度后,继续增加光源的带宽会使光学器件引入的色差和色散程度显著增加,这会导致纵向分辨率下降,所以,提高OCT系统的纵向分辨率时,应该综合考虑光源带宽和系统色散的匹配程度,选择合适的光源带宽。目前,OCT系统通常采用中心波长为840和1300 nm的超辐射发光二极管作为光源,其纵向分辨率可达10 μm左右。采用1050 nm扫频光源的OCT系统实现了5.3 μm的纵向分辨率[24]。有报道指出,利用宽带短脉冲光源(Ti:AI2O3 激光器,800 nm附近输出)的OCT系统实现了高达1 μm的纵向分辨率[25]

    • OCT系统横向分辨率与纵向分辨率是独立的,因此,在进行光学系统设计时,可根据实际需要设计横向分辨率,而不会影响系统的纵向分辨率。最佳系统横向分辨率可由阿贝判据给出:

      $$ \Delta {\rm{x}}=\frac{4{\lambda }_{0}f}{{\text{π}} d}=0.61\frac{{\lambda }_{0}}{NA} ,$$ (2)

      其中,f为焦距,d为通光孔径,NA为数值孔径。由式(2)可知,可以通过选择具有较大数值孔径的显微物镜来提高OCT系统的横向分辨率。目前OCT系统的横向分辨率可达到5 μm左右,与纵向分辨率相当[26, 27]

    • 1991年,美国MIT的Fujimoto小组首次提出OCT技术,并成功将OCT技术用于人体视网膜活体二维成像[7]。这意味着实现了活体生物的高分辨率实时成像,在当时的生物医学成像领域引起了不小的轰动。当时使用的是基于时域探测的点探测器和参考臂机械扫描为主的OCT系统,因此将这类OCT系统简称为时域OCT(TD-OCT)。图3给出了TD-OCT系统的结构示意图。TD-OCT系统类似于迈克尔逊干涉仪,是一个低相干系统。TD-OCT系统的光源多选用具有低相干性的宽带光。入射光在经过光纤耦合器后被分为两束光,一束光进入参考臂,经过准直透镜后射向可沿光轴移动的平面反射镜,作为参考光束,利用光学延迟线带动反射镜运动,可改变参考臂光程。另一路射向样品臂内,作为探测光束,由透镜系统聚焦在样品某一层面上,探测光束在样品不同深度上产生背散射信号光。探测光束在样品上产生的背散射光与经平面镜反射后的参考光束在光纤耦合器中发生干涉,这些干涉光中既有携带样品内部信息的信号光,也有一些光噪声,需要通过前期的相位调制和后期的解调来提高信噪比。另外,还可以利用偏振调制器通过改变扭矩来调整光在光线中传播的偏振方向,以获得最强的干涉信号。

      图  3  时域OCT系统结构图

      Figure 3.  Schematic diagram of the TD-OCT system

      TD-OCT系统使用单点探测器来接收探测干涉信号,而单点探测器的特点是每次只能获得很少(在一个相干长度左右)的干涉信号,这就需要参考臂具有沿纵向扫描的能力,从而实现对不同深度样品信号的探测,再通过逐点的信号叠加,就可以得到样品的一维结构特征。再通过控制对样品臂的横向扫描,改变其光斑位置,在空间上对样品进行二维扫描,就可以获得样品的断层扫描信号。探测到的干涉光信号经过放大器、带通滤波器、解调器、A/D转换器后,利用计算机进行数字图像处理就可以重新构建样品内部的二维层析图像和三维立体结构图像。

      TD-OCT系统结构比较复杂,纵向扫描常会用到扫描镜和扫描延迟线,横向扫描常会用到可以水平移动和旋转的反射镜,因此,TD-OCT系统的成像速度受机械扫描结构影响较大[28]。最早的光学扫描延迟线系统是基于步进电机的平移反射镜系统[29],之后逐渐出现了基于压电控制的平移反射镜系统[30]、可旋转的立方体反射镜系统[31]、以及可旋转的微镜阵列系统[32]。目前TD-OCT系统普遍采用的是双通道快速扫描光学延迟线系统[33],然而,即使引入双通道快速扫描光学延迟线,TD-OCT系统的扫描速度也只能达到几百赫兹[33],无法满足OCT成像技术发展的需要,较慢的成像速度极大地制约了TD-OCT系统的应用。

    • 对于TD-OCT系统,机械扫描方式限制了其成像速度,而且由于光源相干门的制约,只有样品臂与参考臂之间的光程差在光源相干长度内的少部分背散射光可以参与成像,这在一定程度上限制了数据采集的效率,降低了TD-OCT的信噪比。为了提高OCT系统的成像速度和信噪比,频域OCT,又称傅立叶域OCT(FD-OCT)应运而生。FD-OCT去除了TD-OCT中参考臂的机械扫描结构,不需要对样品进行纵向扫描,只需要对不同时刻的干涉光信号做傅立叶变换,就能得到样品深度信息,再通过对横向两个维度进行扫描即可获得样品的三维图像。FD-OCT极大地改进了成像速度(几万赫兹)和信噪比[34-35]

      根据光源和探测方式的不同,FD-OCT可细分为谱域OCT(Spectral Domain OCT, SD-OCT)[36-37]和扫频OCT(Swept-Source OCT, SS-OCT)两种[24, 38]。其中,谱域OCT系统采用宽带光源、光栅光谱仪和线阵探测器,而扫频OCT采用扫频光源(可调谐激光器)和点探测器;SD-OCT是对OCT的干涉信号分光,而SS-OCT是对OCT光源分光。随着线阵探测器和高速扫频光源的不断发展,目前FD-OCT的成像速度已可以达到几十万赫兹(每秒钟的扫描次数),甚至是几兆赫兹[24, 37],并凭借其成像速度快、信噪比高的显著优势而占据大部分OCT市场。

      基于频域探测技术的SD-OCT系统最早是由Fercher等人在1995年提出[39]。这是一套光谱干涉仪,在图3的基础上进行改进,以光栅光谱仪及面阵CCD取代图3中的单点探测装置。系统采用波长为780 nm的宽带光源,不含有光学延迟线(从而大大提高了成像速度),探测部分采用的是具有1800线对衍射光栅的光谱仪和具有320×288像素数的光电二极管阵列,参考光与样品的背向散射光汇合发生干涉后,先经过光谱仪分光,再经过透镜将光会聚到探测器阵列上,通过对采集到的干涉信号做傅立叶变换就可以得到样品纵向信息。Fercher等人成功利用这套SD-OCT系统实现了对眼睛模型内部一维距离的测量,并且成功测量出人眼角膜的厚度。

      2002年,Wojtkowski等人利用中心波长为810 nm、光源带宽为20 nm,1800线对的光栅光谱仪,和1024×128像素的面阵CCD的SD-OCT系统,首次成功实现了对人眼眼底视网膜的动态成像[40]。该系统的纵向分辨率为15 μm,由于面阵CCD时间响应的限制,其纵向扫描速率较低,只有50 Hz。次年,Wojtkowski等人通过缩短CCD的积分时间使SD-OCT系统的纵向扫描速率提升到15.6 kHz[41]。2004年,Nassif等人首次提出将工业上常用的高速线阵CCD用于SD-OCT系统,将SD-OCT系统的纵向扫描速率提升到29.3 kHz,同时显著提高了系统的灵敏度[42]。2008年,Potsaid等人利用线阵CMOS相机采集信号,成功地将SD-OCT系统的纵向扫描速率提升到312.5 kHz[43]。具有超高成像速度的SD-OCT系统使得对动态样品的三维成像成为可能[44],尤其是在一些眼科疾病的诊断研究中,SD-OCT系统起到了至关重要的作用[45]

      SD-OCT系统使用的阵列CCD多是在800 nm波段具有高灵敏度的硅基光子探测材料,适合对弱散射组织如眼睛进行成像,但对于1000 nm波段的灵敏度较低,而在1300 nm波段有高灵敏度的锗基半导体材料的价格又非常昂贵,这些因素制约了SD-OCT系统在具有强散射的生物组织中的应用。SS-OCT技术出现的比SD-OCT技术稍微晚一些。1997年,Chinn等人首先搭建了基于可调谐激光器和单点探测器的SS-OCT系统,该系统利用扫频光源代替宽带光源,扫频光源的中心波长为840 nm,扫描范围为25 nm,峰值功率为35 mW,扫频速度为10 Hz。具有样品信息的干涉信号则通过具有高响应速度的单点探测器进行采集[46]。由于SS-OCT系统可以通过选用不同光敏材料而在多个波段(如1000 nm、1310 nm和1550 nm)获得较好的灵敏度,因此,SS-OCT系统适用于对强散射生物组织如上皮组织进行成像。此外,商业化的单点探测器和数字采集卡可以使SS-OCT系统获得更快的采集速度,从而抑制因样品振动而产生的伪像。只是由于光源不是宽带光源,光源的相干长度较长,导致SS-OCT系统的纵向分辨率没有SD-OCT系统高。不过,SD-OCT和SS-OCT这两种FD-OCT技术通过对光谱信息(分别通过空间和时间分光谱)进行傅立叶变换,就可以直接得到样品在深度方向上的一维信息。由于FD-OCT避免了纵向扫描过程,与TD-OCT相比,FD-OCT的成像速度有几个数量级的提升。

    • 上面提到的各种OCT技术可以归为一类,即传统OCT。由于传统OCT技术只能获得生物组织样品的结构信息,而疾病的早期组织结构变化并不明显,很难单纯通过结构信息来发现组织的病变和异常。因此,科学家们在提高OCT的分辨率和成像速度的同时,也在发展具有特定功能化的OCT技术,以满足临床诊断等实际应用中不同的应用需求。目前,通过将OCT与其他技术相结合,已经有偏振OCT、多普勒OCT、OCT微血管造影技术和内窥OCT等功能OCT技术相继问世[47-49]。功能OCT技术的出现拓宽了OCT技术的应用领域,为一些特殊生物组织和环境的成像提供了强有力的手段。

      偏振OCT(Polarization Sensitive OCT, PS-OCT)是利用偏振光对生物(或植物)组织的纤维结构进行三维成像分析。由于生物组织具有各向异性的特点,因此生物组织也具有偏振特性。由于病变组织的背散射光的强度和偏振情况等光学性质与正常生物组织有明显差异[50],因此,可以通过研究生物组织双折射特性的变化情况来诊断生物组织是否发生病变。1992年Fujimoto等人首次搭建了基于自由空间的PS-OCT系统[47]。从此,PS-OCT系统被广泛应用于医学成像领域,2001年Park等人利用PS-OCT系统对皮肤内胶原蛋白双折射效应的变化进行研究,实现了对皮肤灼伤程度的诊断[51]。PS-OCT还用于牙齿早期龋齿发病和病变的成像检测[52]及青光眼的早期诊断等[53]

      多普勒 OCT(Doppler OCT, D-OCT)是将多普勒技术与OCT成像技术相结合,其不仅可以对样品结构进行成像,还可以利用多普勒频移对样品内部散射粒子的流速进行测量,从而辅助血管疾病诊断,在生物医学等领域备受关注。1995年,本课题组首次利用D-OCT对胶原管道中流动的油脂进行了模型生物实验,并精确测得了层流分布,与理论实验结果完全符合[48, 54]。1997年,Chen等人利用D-OCT探测活体鸡胚绒毛尿囊膜的静脉血管内血流速度,获得了三维高分辨流速图[55]。之后,D-OCT被多次用于视网膜内血管流速的测定,对视网膜血管闭塞以及青光眼等各种视网膜疾病的早期诊断具有重要意义[56-58]

      肿瘤和血栓等许多疾病都与生物组织血管的微循环有着密切的关系,基于此,在传统D-OCT基础上逐渐发展起来了一种专门针对微血管的OCT微血管造影(Angio-OCT)技术[49, 59]。Angio-OCT技术结合了OCT技术的三维成像优势和动态散射技术的运动识别特点,是一种可以对血管网络进行分割的可视化的D-OCT技术,其可以很大程度上满足临床医学需求的三维血管网络的实时成像。Angio-OCT技术把动态的血流信号与静态的生物组织信号分开,从而可以对血流进行成像和量化分析,进而可以对血管的直径,血管的网络分布,以及血流量情况进行动态监控。Angio-OCT技术由于具有毛细血管水平的分辨率,同时借助传统OCT可实现非接触、无损伤检测,在视网膜[60]、眼脉络膜[61]和眼结膜[62]等眼部,皮肤[63],以及肿瘤[64]等组织成像分析中都得到了广泛的应用,既可以获取高分辨的血管照片,又可以得到一些血管相关的量化信息,为相应疾病的早期诊断、病理分析和治疗效果评估等提供依据。

    • OCT具有获取图像分辨率高、成像速度快,对被检样品伤害小等优点,同时还可以对材料或者是生物系统的内部微观结构进行高分辨率横断面层析成像,已广泛应用于多个领域,在生物医学及工业检测等方面具有巨大的科研和应用潜力。然而,OCT最主要的应用还是在生物医学领域,其可为诊疗提供生物医学层析图像。

    • 以前,眼部疾病只有当病情十分严重的情况下才能被确诊,而且传统荧光素血管造影技术是侵入式的、超声成像技术也与眼睛有物理接触,这些方法还不能观察到眼部组织的细微变化。OCT技术的出现使得无损伤观察人眼成为可能。眼球具有较好的光学透明性,而且视网膜较薄的平局厚度(在0.5 mm左右)也非常符合OCT的探测要求。因此,OCT技术最早的医学应用即是对视网膜的层析成像(也是第一个商业化的OCT诊断仪器)。1993年,Fercher等人发表了第一张人类眼底活检OCT层析图片,并测量了眼球的长度,这是OCT技术在眼科医学上的首次应用[8]。通过OCT技术获得的视网膜横截面图像的分辨率能够达到光学显微镜观察组织切片的水平[65],对视网膜结构进行无损伤观察成像,这是其他成像技术无法实现的。通过OCT技术对神经纤维、内外丛状层、内外核层等的成像,可以实现对视网膜疾病的精确检查。

      现在,OCT技术已经发展成从实验到临床应用的成熟技术,并且逐渐成为眼科临床诊断的重要依据,在了解视网膜结构、研究视网膜疾病的原因、寻找特异性治疗方案等方面发挥越来越重要的作用。随着OCT技术的逐渐发展,OCT技术在眼科医学领域的应用也越来越广泛,已可以直接对人眼结构的前部和后部进行成像[66]。2017年,Fang等人针对非渗出性老年性黄斑变性患者,提出了一种结合卷积神经网络和图形搜索的视网膜OCT图像九层边界自动分割的新框架[67]。2018年,Dias等人利用扫频OCT血管造影技术研究了非渗出性年龄相关黄斑变性患者亚临床黄斑新生血管的患病率、发生率和自然史[68]。2019年,Bouteleux等人利用OCT技术证实了脉络膜厚度增加是监测年龄相关性黄斑变性复发的新依据,Wu等人使用OCT血管造影术成功对青光眼黄斑血管的密度及毛细血管灌注情况进行了检测[70],结果如图4所示[69]。2020年,Wang等人提出一种稳健的利用卷积神经网络在OCT血管造影中对3个视网膜丛非灌注区的检测算法[71]。Chan等人利用频域OCT系统研究了潜在生物标志物视网膜的OCT光谱与阿尔茨海默病和轻度认知障碍症的关系[72]。OCT技术的发展和在眼科医学的成功应用使黄斑病变[73]、玻璃体病变[74]和青光眼[75]等眼部疾病可以得到早期确诊。

      图  4  (a) 脉络膜新生血管的OCT血管造影照片。(b)在发生黄斑病变时的脉络膜新生血管的OCT照片[69]

      Figure 4.  Neovascular lesion located by multimodal imaging. (a) OCT angiogram of choroidal neovascularization (b) OCT photo of choroidal neovascularization during macular degeneration.

      在商品化方面,眼底诊疗最适合采用OCT技术,因此,OCT眼科诊疗仪器也最先进入市场。1996年,Humphrey(Zeiss)生产了第一台OCT医用仪器—OCT眼底扫描仪。2000年和2002年分别更新为第2代和第3代。2006年,SD-OCT眼科扫描实现商品化,至2010年,全球OCT检查超过一亿次。2014年,用于眼底和脉络膜诊断的OCT血管造影仪进入市场[76]

    • 由于可实现活体观测,且具有高灵敏度、高清晰度等优点,OCT技术在牙体、牙周组织以及口腔黏膜的早期疾病检测和诊断方面具有较高的应用价值。在1998年,Colston等人首次取得了体外猪前磨牙牙本质及其牙周组织的OCT图像[77]。由于牙齿具有双折射等偏振特性,因此,可以通过测量牙齿组织的偏振特性,进行成像。1999年,本课题组利用OCT技术成功对人类牙齿的牙本质和牙釉质进行成像(图5b),并测得了牙本质和牙釉质的折射率及牙本质小管的取向分布[78]。2017年,Aden等人通过三维OCT技术实现了牙齿早期表面糜烂的相关性研究[79]。2018年,Zhou等人利用扫频OCT研究了根龋在干湿条件下的变化规律[80]。2019年,Alghilan等人利用偏振OCT精确测得了牙齿表面牙釉质的表面粗糙度和去矿化作用的影响程度[81]。2020年,Araveti等人利用扫频OCT研究了人类牙齿的牙骨-釉质界面形态的变化规律[82]。现在,利用OCT技术既可以获取牙本质图像,又可以对髓腔表面牙本质厚度进行无创定量测定,还可以获得牙齿微结构的三维图像,从而定量和定性地分析口腔的健康状况,并为治疗提供依据。

      图  5  (a)人类臼齿矢状切面示意图(左)和平板切片样品(右)。(b)牙齿切片样品的偏振OCT照片(宽10.8 mm,深600 μm)。(c)与图(b)对应的齿形截面示意图[78]

      Figure 5.  (a) Schematic diagram of a sagittal section of a human molar (left) and a slab sample (right). (b) PS-OCT image of a tooth sample extending through the diameter of the sample disk (10.8 mm wide by 600 μm deep). (c) Schematic diagram of a tooth’s cross section corresponding to the PS-OCT image in (b)[78].

    • 皮肤是人体表面积最大的器官,是人体与外界的一道重要屏障,具有体温调节、隔绝外界病菌等重要作用。皮肤内部的成分变化及血液循环在临床上可以作为许多皮肤科病变的诊断依据。许多皮肤病如角质层角化过度、角化坏死、真皮内空洞等均会引起皮肤组织微观结构的改变。现在常用的皮肤组织病变检查大多数要进行组织活检,缺点是会带来创伤并且有感染的风险。而OCT技术可无创、实时成像,而且分辨率高,不仅能够通过对角质层、表皮和真皮进行高分辨率成像,检查难以发现的炎症、坏死、真皮内空洞、角化不全和角化过敏等皮肤异常,也可显著减少具有损伤性的皮肤活检,是非常有潜力的皮肤医学诊断方法[83, 84]

      近年来,OCT成像技术在皮肤医学领域的应用越来越广泛。2019年,Fuchs等人利用OCT成像技术研究了药物在健康皮肤和痤疮皮肤中的传递机制(图6[85]。在皮肤肿瘤成像和检测方面,OCT技术具有重要的应用前景。由于正常皮肤真皮中胶原纤维的高度有序结构会随着皮肤发生病变而改变,从而导致皮肤的双折射和散射等光学特性发生改变,因此,利用功能性OCT可以测量肿瘤厚度,也可以为皮肤癌的定位和表征提供更多的信息[86-87]。2019年,Kratkiewicz等人成功利用OCT技术实现对黑色素瘤皮肤癌的成像和诊断[88]。Zhao等人成功开发了双轴光学相干层析成像技术,使穿透深度显著增加,对皮肤组织的成像深度高达2 mm[89]。2020年,Yow等人讨论了各种皮肤OCT图像的层分割方法,以及在改善皮肤疾病管理方面的作用[90]

      图  6  (a)无金微粒,(c)有金微粒和(e)激光照射有金微粒毛囊的反射共聚焦显微镜(RCM)图像。(b)无金微粒、(d)有金微粒和(f)激光照射有金微粒的毛囊的断面OCT图像[85]

      Figure 6.  Reflectance Confocal Microscopy (RCM) image of a hair follicle (a) without gold microparticles (GMPs), (c) after the application of the GMPs and (e) after exposing the GMPs to a laser. OCT scan of a hair follicle (b) without GMPs, (d) after applying the GMPs, and (f) after exposing the GMPs to a laser[85].

    • 目前,全球每年有数百万人死于心血管疾病,而尽早发现易形成粥样硬化的斑块是避免发生心肌梗死的有效途径。血管内超声成像技术是过去常用的斑块病变成像手段,但其分辨率较低。目前,OCT技术已成为研究心血管疾病最有效的工具。血管内功能OCT技术可以实现对血管内部的高分辨率成像和对组织结构信息的获取,因此,可对动脉粥样硬化斑块进行分类。2010年,Akasaka等人利用OCT成像技术进行了急性冠状动脉综合征的病理生理学研究[91]。2016年,Costopoulos等人获取了冠状动脉粥样硬化的光学相干层析图像,并基于此对动脉粥样硬化进行生物力学建模和对混合斑块进行成像研究[92]。2017年,Sun等人利用血管内OCT技术首次对ST段心肌梗死患者的斑块特征进行研究,发现在急性冠状动脉中斑块形态上并无性别差异[93]。本课题组以小鼠脑血管和耳部血管为模型,在提高OCT系统的造影效果方面进行了一些研究[94-96]

      此外,OCT技术已经常见于经皮冠状动脉介入的临床治疗应用,用于监测和随访,尤其常见于冠状动脉支架的植入手术,可以辅助手术以保证所有支架的支柱与血管壁完全贴合,还可以长期随访检查愈合过程中支架的状态。2010年,Murata等人利用OCT对支架置入术后内膜覆盖的准确性加以评价[97]。2019年,Perkins等人通过OCT对闭塞性动脉疾病支架置入进行诊断与评价(图7[98]。Liu等人利用OCT技术研究冠脉疾病患者中大、小易损斑块病变的进展和血管收缩的关联规律[99]。2020年,Wang等人基于OCT的成像图对患者特异性冠状动脉重建和流体-结构相互作用进行了模拟研究[100]。Nakamura等人利用OCT技术对动脉粥样硬化冠状动脉内侧壁中层厚度与乙酰胆碱收缩反应的关系做了探讨[101]。研究表明,OCT技术具有比超声成像更高的分辨能力,而血管内功能OCT技术已经成熟,预计在未来几年将会大规模商业化。

      图  7  (a)在右侧冠状动脉内植入支架的血管造影图。(b)在右侧冠状动脉内植入的支架起作用后的血管造影图。(c)植入支架的血管的断面OCT照片,由于聚合物支架不反射光,因此呈现为清晰的(黑色)菱形。(d)植入支架的血管内超声照片,呈现为沿动脉壁周向分布的亮斑[98]

      Figure 7.  (a) Angiography. Arrows depict the locations of implanted metallic stents, which are faintly visible in the right coronary artery. (b) Angiography. Arrows identify the location of the proximal and distal metallic markers of a BRS. The contrast medium demonstrates the patency of the BRS implanted artery. (c) Optical coherence tomography. Due to their polymeric nature, struts of BRS do not reflect light and therefore appear as clear (black) rhomboids. (d) Intravascular ultrasound. BRS struts are visualized as brighter foci distributed circumferentially around the arterial wall[98].

    • OCT技术还可用于研究样品的光学性质,测量光学参数,如光学衰减,散射系数,光学厚度,折射率等[102-105]。Kholodnykh等人提出了一种基于OCT技术精确测量薄组织总衰减特性参量的方法,该方法可以有效减小共聚焦和多层散射引起的系统误差[106]。Li等人系统地分析了一些现有的光学衰减系数估算方法,并提出了一种新的适用OCT测量的算法,在估计精度和数值稳健性方面都有显著提高[107]。Levitz等人提出了一种基于OCT信号的萃取曲线的拟合计算法则,这种法则可以利用OCT测得的数据确定高散射介质的散射系数等散射特性参量[108]。另外,Sorin等人首次利用OCT技术的光程匹配原理,通过两次测量,同时获得了样品的折射率和厚度[109]。本课题组利用OCT技术测量了不同颜色头发的折射率及多模传播性质,并分析了发轴内的不同结构层[110];还利用OCT技术同时测量了干、湿胶原蛋白的厚度和折射率[111]。Zvyagin等人利用双聚焦OCT技术成功获得了人体在体皮肤的折射率分布[112]。精确测定生物样品的光学特性参量对生物样品的微观结构的研究,以及对疾病的诊断和治疗等都具有重要的应用价值,而具有无接触、无损伤、高分辨特性的OCT技术对研究生物样品光学性质尤为有利。

    • OCT技术是一种无接触无损伤的新型光学成像技术,将光、电与图像处理技术结合为一体,能够提供具有微米分辨率和毫米穿透深度的实时二维或三维图像。OCT技术正向着提高成像分辨率,加快成像速度,增大成像深度,减小仪器体积,降低仪器成本的目标发展。OCT技术在生物医学研究领域中得到了广泛应用,在眼科、口腔、皮肤和心脑血管等医学领域都具有重要的应用价值和较大的发展潜力。尤其在眼科方面,OCT将向着更高的标准发展,如为消除相差而发展起来的自适应光学OCT,随着分辨率及计算能力的进步,OCT将应用于脉络膜视网膜的疾病诊断及管理。而且,从便携式OCT探头的开发到第一个显微镜集成系统,术中OCT已从研究理念发展为临床上可行的技术。然而,由成像深度、速度和空间分辨率等方面的改进所带来的高昂成本(如造价很高的SS-OCT系统)是制约着OCT广泛应用的主要因素。随着科学技术的发展与进步,相信这些因素会得到改进和克服,从而使OCT技术在临床医学及其他工程领域发挥更大的作用。

参考文献 (112)

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