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荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展

郭振振 唐玉国 孟凡渝 李力 杨大威

郭振振, 唐玉国, 孟凡渝, 李力, 杨大威. 荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展[J]. 中国光学, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
引用本文: 郭振振, 唐玉国, 孟凡渝, 李力, 杨大威. 荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展[J]. 中国光学, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
GUO Zhen-zhen, TANG Yu-guo, MENG Fan-yu, LI Li, YANG Da-wei. Advances in preparation and biomedical applications of fluorescent carbon quantum dots[J]. Chinese Optics, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
Citation: GUO Zhen-zhen, TANG Yu-guo, MENG Fan-yu, LI Li, YANG Da-wei. Advances in preparation and biomedical applications of fluorescent carbon quantum dots[J]. Chinese Optics, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431

荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展

doi: 10.3788/CO.20181103.0431
基金项目: 

国家自然科学基金 81771929

详细信息
    作者简介:

    郭振振(1989-),男,山东枣庄人,硕士,研究实习员,2016年于齐鲁工业大学获硕士学位,主要从事新型量子点合成与测试方面的研究。E-mail:guozz@sibet.ac.cn

    杨大威(1991-), 男, 河南平舆人, 硕士, 助理研究员, 2016年于南京大学获得硕士学位, 主要从事基于荧光纳米材料的生物传感方面的研究。

  • 中图分类号: TP394.1;TH691.9

Advances in preparation and biomedical applications of fluorescent carbon quantum dots

Funds: 

National Natural Science Foundation of China 81771929

More Information
  • 摘要: 碳量子点是一类具有优异的荧光性能和高生物相容性的纳米材料,在很多领域有广泛的应用,是目前研究的热点材料。本文介绍了碳量子点不同的合成方法,以及碳量子点的荧光、化学发光、电化学发光、类过氧化物酶的活性及毒性等性能的最新研究进展。此外,还对碳量子点在生物传感、生物成像及药物传递等生物医学应用进行了概述。
  • 图  1  微波辅助合成CDs的示意图[42]

    Figure  1.  Schematic way of a microwave-assisted process to form carbon nanodots[42]

    图  2  电化学法合成碳量子点示意图,灰星代表生成的碳量子点[48]

    Figure  2.  Scheme of the electrochemical synthesis of carbon nanodots. Gray stars stand for the generated carbon nanodots[48]

    图  3  碳量子点的(a)TEM图,(b)XRD图,(c)拉曼光谱,(d)红外光谱图[49]

    Figure  3.  (a)TEM image, (b)XRD patterns, (c)Raman spectrum, and (d)FTIR spectrum of the carbon nanodots[49]

    图  4  基于碳量子点增强的化学发光反应机理图[73]

    Figure  4.  Possible CL reaction mechanisms enhanced by carbon nanodots[73]

    图  5  碳量子点用于夹心式凝血酶检测[77]

    Figure  5.  Schematic representation of the sandwich-based thrombin detection using carbon nanodots[77]

    图  6  碳量子点用于DNA检测。由组氨酸碳化得到的碳量子点被探针ssDNA包裹后加入AuNPs,发生荧光猝灭。目标ssDNA存在时,荧光恢复[83]

    Figure  6.  DNA detection of carbon nanodots/AuNPs. The PL of carbon nanodots, prepared upon the carbonization of histidine and further coated with probe ssDNA is quenched upon addition of AuNPs. The fluorescence can be recovered in the presence of target ssDNA[83]

    图  7  两亲性碳量子点应用于细胞成像。(a)是中国仓鼠卵巢上皮细胞明场图,(b)、(c)、(d)分别是405、488、561 nm激发下的共聚焦荧光显微成像图[89]

    Figure  7.  Amphiphilic carbon nanodots employed in cell imaging. Bright-feld image(a) and confocal fluorescence microscopy images of epithelial Chinese hamster ovary(CHO) cells incubated with amphiphilic C-dots. The confocal fluorescence microscopy images were recorded at excitation of 405 nm(b), 488 nm(c) and 561 nm(d)[89]

    图  8  PEI-CDs / HA-Dox的形成和用于靶向癌细胞成像和药物递送的纳米探针的示意图[95]

    Figure  8.  Schematic illustration of the formation of PEI-CDs/HA-Dox, and the nanoprobe used for targeted cancer cell imaging and drug delivery[95]

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出版历程
  • 收稿日期:  2018-01-24
  • 修回日期:  2018-02-13
  • 刊出日期:  2018-06-01

荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展

doi: 10.3788/CO.20181103.0431
    基金项目:

    国家自然科学基金 81771929

    作者简介:

    郭振振(1989-),男,山东枣庄人,硕士,研究实习员,2016年于齐鲁工业大学获硕士学位,主要从事新型量子点合成与测试方面的研究。E-mail:guozz@sibet.ac.cn

    杨大威(1991-), 男, 河南平舆人, 硕士, 助理研究员, 2016年于南京大学获得硕士学位, 主要从事基于荧光纳米材料的生物传感方面的研究。

  • 中图分类号: TP394.1;TH691.9

摘要: 碳量子点是一类具有优异的荧光性能和高生物相容性的纳米材料,在很多领域有广泛的应用,是目前研究的热点材料。本文介绍了碳量子点不同的合成方法,以及碳量子点的荧光、化学发光、电化学发光、类过氧化物酶的活性及毒性等性能的最新研究进展。此外,还对碳量子点在生物传感、生物成像及药物传递等生物医学应用进行了概述。

English Abstract

郭振振, 唐玉国, 孟凡渝, 李力, 杨大威. 荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展[J]. 中国光学, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
引用本文: 郭振振, 唐玉国, 孟凡渝, 李力, 杨大威. 荧光碳量子点的制备与生物医学应用研究进展[J]. 中国光学, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
GUO Zhen-zhen, TANG Yu-guo, MENG Fan-yu, LI Li, YANG Da-wei. Advances in preparation and biomedical applications of fluorescent carbon quantum dots[J]. Chinese Optics, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
Citation: GUO Zhen-zhen, TANG Yu-guo, MENG Fan-yu, LI Li, YANG Da-wei. Advances in preparation and biomedical applications of fluorescent carbon quantum dots[J]. Chinese Optics, 2018, 11(3): 431-443. doi: 10.3788/CO.20181103.0431
    • 近年来,碳基纳米材料,如碳纳米管[1-2]、石墨烯[3-5]、富勒烯[6-7]以及纳米金刚石[8-9]备受人们的关注。然而,纳米金刚石制备、分离方法难度大;石墨烯和碳纳米管水溶性差,在可见光区域难以提供较强的荧光,这些都大大限制了它们的应用。碳基量子点是一类新型零维碳基纳米材料,主要包括石墨烯量子点和碳量子点两类。截至目前,研究人员在碳量子点的合成及应用方面做了许多工作并取得了重要进展[10]

      石墨烯量子点拥有石墨烯晶格,通常具有10层以内的石墨结构[11],是优秀的电子供体和受体[12],被广泛应用于光电检测和太阳能电池。石墨烯量子点作为一种优异的导电材料在电化学生物传感器制造方面也有重要应用;层数较少的石墨烯量子点具有类似碳量子点的荧光特性。此外,控制石墨烯的层数有助于石墨烯量子点向碳量子点转变[13]。碳量子点是一类直径小于10 nm的类球形碳纳米颗粒。核磁共振测试结果证实:碳量子点的内部主要由sp2杂化的碳原子组成,外部由sp3杂化的碳原子组成[14]。与宏观黑色、难溶碳材料相比,碳量子点因表面富含丰富的亲水基团而具有良好的水溶性。碳量子点最吸引人的是它的荧光特性。此外,碳量子点与电子受体或供体发生光诱导电子转移会导致荧光猝灭[15]。与商业染料和传统半导体量子点[16]相比,碳量子点有许多优点,例如:在可见光区域有较强的荧光,良好的水溶性,较低的毒性,耐光漂白,易于合成,表面容易修饰,等等。因此,碳量子点一经发现便成为明星纳米材料,在生物传感[17-18]、生物成像[19-21]、药物传递[21-23]等领域获得广泛应用。

      本文介绍了碳量子点的合成及性质并对其进行了深入讨论,概述了一些典型的生物医学应用案例。我们希望通过研究并了解其性能和机理,为将来潜在的生物医学应用提供参考。

    • 目前,碳量子点的合成方法众多。研究人员仍在寻找简单、廉价、尺寸可控、易于大规模制备高质量碳量子点的方法。根据碳源到最终产物变化性质的不同,合成方法可分为物理方法和化学方法。根据原料和产物的关系,可概括为自上而下法和自下而上法。

    • 自上而下法制备碳量子点主要是指采用物理或化学手段把大块碳材料切割成小的纳米颗粒,如切割碳纳米管、石墨棒、石墨烯、碳粉等。主要包括电化学法、化学氧化法、激光销蚀法等方法。

    • 电化学法的优点是成本低、易操作[24-27]。碳纳米管和石墨是制备电极的理想材料[28-32],因此常用作电化学法的碳源。Zhou等人[33]发明了一种将多壁碳纳米管转化为碳量子点的方法。将浓度为0.1 M的四丁基高氯酸铵的乙腈溶液经脱气处理后作为电解液,表面沉积碳纳米管的碳纸制成工作电极,Pt丝为对电极,Ag/AgClO4为参比电极,施加一个循环电压,溶液由无色逐渐变为黄色,最终变为深褐色,紫外灯照射后发出蓝色荧光,表明碳量子点的形成。为了得到不经任何分离过程而尺寸均一的碳量子点,Bao等人[34]发展了一种可调节系统用于电化学刻蚀碳纤维。通过简单调节工作电极的电压,便可得到无需纯化,尺寸可控的碳量子点。另外,Shinde等人[35]也采用电化学方法合成了尺寸可控的碳量子点,在90 ℃、LiClO4的碳酸丙二酯溶液中,以多壁碳纳米管为原料,电化学合成了尺寸为3、5、8.2 nm的碳量子点。这种方法是在无水环境中进行,并且不需要任何分子封端剂,方法简单,易于分离。

    • 化学氧化法在大规模制备目标物中,是一种简单、高效的方法。Sun等人[36]将干净的头发加入到浓H2SO4溶液中,分别在40、100、140 ℃情况下加热24 h。溶液颜色由无色逐渐变为棕色,表明S和N共掺杂的碳量子点的形成。进一步研究发现,S和N是以不同的形式束缚在纳米粒子骨架中。随着反应时间的延长,纳米粒子的平均直径、量子产率、元素成分以及光学性质也相应地改变。Qiao等人[37]运用直接化学氧化法制备了具有生物相容性的碳量子点。他们选取了3种具有代表性的商业活性炭(分别由煤块、木头、椰壳活化而成)作为碳源,经过硝酸刻蚀,比较容易的得到了碳量子点。最后,氨终端的化合物被用于钝化碳量子点。最终由3种碳源衍生的碳量子点具有相似的窄的尺寸分布,同时具有较强的荧光发射。

    • 激光销蚀法合成碳量子点主要是利用激光的高温高压对碳靶进行刻蚀。Sun等人[38]通过热处理石墨粉和水泥的混合物制备了碳靶,然后在氩气水蒸气气氛、900 ℃和75 kPa条件下,通过激光刻蚀碳靶制备了没有荧光的碳纳米粒子。随后在硝酸溶液中回流,再用聚乙二醇(PEG1500N)或者聚丙乙烯亚胺-聚乙烯亚胺(PPEI-EI)进行钝化,得到了尺寸约5 nm的具有强荧光性能的碳量子点。此外,Hu等人[39]创造性的开发了一种一步法激光销蚀合成碳量子点的方法。他们运用激光照射悬浮在有机溶剂中的石墨粉,碳量子点的形成与表面修饰过程同时完成,通过选择合适的溶剂,合成了具有不同荧光特性的碳量子点,测试结果表明荧光来源于碳量子点表面的羧基配体。

    • 自下而上法是把有机前驱体作为种子在一定条件下生长形成碳量子点。微波、直接加热及超声波是常见的能使分子能量聚集和结构转变的能量来源方式。碳源的选择多种多样,葡萄糖、蔗糖、柠檬酸、氨基酸甚至食物残渣均可作为碳源制备碳量子点。

    • 微波是一种具有较宽波长范围的电磁波,从1 mm到1 m,被广泛应用到日常生活和科学研究中。与激光类似,微波可以提供较高的能量来破坏物质的化学键。微波反应是一种高效合成碳量子点的方法,可以大大缩短反应时间。一般微波辅助合成包括碳源的热解和表面功能化过程[40-41]

      Wang等人[42]以鸡蛋壳薄膜灰为原料,首次通过微波辅助法合成了碳量子点(图 1)。鸡蛋壳薄膜是一种富含蛋白质的生活废弃物,廉价易得。微波反应时,鸡蛋壳薄膜灰中的电子在切换电场下剧烈旋转、振动,许多微小的碎片脱落、聚集、生长成一定尺寸的颗粒。之后,在碱性高温条件下,颗粒进一步氧化、钝化,最终得到性能优异的碳量子点。这种方法成本低廉、资源节约、环境友好、利于推广。

      图  1  微波辅助合成CDs的示意图[42]

      Figure 1.  Schematic way of a microwave-assisted process to form carbon nanodots[42]

    • 热解法常用于合成不同的半导体和磁性纳米材料。研究表明,在高温条件下通过热解或者碳化含碳的前驱体同样可以制备碳量子点。这种方法通常需要高浓度的碱或酸将含碳的前驱体裂解成纳米级粒子。所用的碳源来源广泛,西瓜皮、柚子皮、橘子汁、抗坏血酸和壳聚糖都可作为碳源。通过改变反应参数,比如,反应温度、回流时间以及混合物的pH就可以达到优化碳量子点光学性能的目的。

      Wang等人[43]将碳的前驱体(如柠檬酸)注入热的非配位溶剂十八烯中,合成了油溶性的碳量子点,量子产率高达53%,可以保持至少2个月稳定不变。Liu等人[14]报道了一种利用蜡烛燃烧产生的烟灰制备碳量子点的方法。将燃烧得到的烟灰与氧化性酸(硝酸)反应,使碳量子点表面引入-OH和-COOH基团,颗粒分散性及水溶性得到改善,再经离心、透析处理,得到了具有多色荧光发射的碳量子点。Zhu等人[44]以柠檬酸和乙二胺为原料,两者先形成聚合物状碳量子点,再经碳化形成碳量子点。反应包括离子化、脱水、聚合、碳化等过程。

    • 超声可以使液体的内部产生交替的高压、低压环境,这种空化作用具有较高的能量,既可以粉碎较大颗粒的碳源,又可以促进化学反应的进行。在一定频率的超声辐射下,有机分子经过脱水、聚合、碳化,最终可得到碳量子点。2011年,Li等人[45]以葡萄糖为原料,超声法一步合成碳量子点。Park等人[46]报道一种绿色大规模制备碳量子点的方法,以废弃食物为原料、在室温和40 kHz超声。经过脱水、聚合、碳化成核、核表面生长等过程,最终从100 kg废弃食物中得到了120 g碳量子点。

    • 最近,Deng等人[47]用乙醇为原料,采用电化学法合成了碳量子点。与传统的电化学法切割机理不同,这种方法得到的碳量子点更加无序,形状更不规则,表明这完全是一种新的路线,其中的机理尚不清楚,仍需要进一步探究。在碱性条件下,小分子醇类电化学法碳化合成的碳量子点具有较好的激发波长以及尺寸依赖性。Miao等人[48]在碱性环境下,以乙醇为碳源,采用电化学氧化法一步合成了性能优异的碳量子点并成功用于Fe3+的检测,实验原理如图 2所示。

      图  2  电化学法合成碳量子点示意图,灰星代表生成的碳量子点[48]

      Figure 2.  Scheme of the electrochemical synthesis of carbon nanodots. Gray stars stand for the generated carbon nanodots[48]

    • 热解法、化学氧化法等方法制备的量子点一般没有荧光或荧光量子产率很低,这就限制了碳量子点的进一步应用。为了获得荧光稳定及量子产率高的碳量子点,对其表面进行修饰是非常必要的。表面修饰对碳量子点的荧光性质影响很大,是碳量子点实现功能化常用的手段。在修饰过程中,一些官能团(氨基、羟基和羧基)被引入到碳量子点的表面,使其具有更好的水溶性以及化学活性。Sun等人[38]首次采用PEG1500N对无荧光的碳量子点进行了修饰,修饰后荧光发射明显,这主要是因为表面钝化弥补了表面缺陷,使碳量子点表面能量陷阱的荧光发射趋于稳定。之后,各种生物大分子或功能小分子被连接到碳量子点表面,以此提高分析检测或生物成像的特异性。

    • 碳量子点通常由C、H、N、O等元素组成。其中C、O因碳量子点含有丰富的羟基、羧基基团而含量较高。这些基团不仅使其具有良好的水溶性,而且为进一步功能化提供了可能。表征碳量子点的手段很多,可以提供碳量子点的详细信息。图 3是一步微波法合成的碳量子点的TEM、XRD、Raman光谱以及FTIR光谱数据[49]。从TEM图可得到碳量子点的粒径信息,尺寸约3 nm。XRD数据显示有两个宽峰,是高度无序碳原子的特征峰,与石墨的晶格间距相近。Raman光谱中,1 575 cm-1处的G带是sp2杂化碳的平面振动峰,1 365 cm-1处的D带与sp3缺陷有关。ID/IG=0.86,表明碳量子点的石墨化程度很高。FTIR数据可以得到碳量子点表面官能团信息。1 350~1 460 cm-1、1 600~1 770cm-1和3 100~3 500cm-1处的宽吸收带分别归属于δ(CH2)、ν(C=O)和νκ(O-H)/ν(N-H)的振动峰。

    • 碳量子点的发射峰窄而对称,连续分布,重叠小,在可检测到的光谱范围内同时使用多个探针,发射光谱也不会出现交叠,使生物分子的多组分分析检测变得容易。而传统的有机荧光染料的发射峰不仅宽,而且不对称,拖尾严重,互相重叠严重,容易互相干扰,给分析检测带来困难。

      碳量子点通常在紫外区域中有明显的吸收峰,吸收带260~320 nm。经过表面钝化后,吸收峰可能会红移。激发波长依赖性或独立性是碳量子点荧光发射最具吸引力的特性之一,这与核和表面态相关的发射有关[50]。到目前为止,碳量子点的荧光机理尚未完全清楚。Zhao等人[51]的研究表明碳量子点对激发波长依赖性的特点是由碳量子点尺寸不同造成的。在不同激发波长下,不同发射位点获激而发射荧光,这也是碳量子点荧光发射具有波长依赖性的原因[52]

      图  3  碳量子点的(a)TEM图,(b)XRD图,(c)拉曼光谱,(d)红外光谱图[49]

      Figure 3.  (a)TEM image, (b)XRD patterns, (c)Raman spectrum, and (d)FTIR spectrum of the carbon nanodots[49]

      量子产率(QY)是表征物质荧光性质的重要参数[53]。据报道,裸的碳量子点显示出多色荧光发射的特点。然而,这种碳量子点的QY通常非常低。为了提高QY,研究人员已尝试了多种方法,例如:钝化[54],掺杂其它元素[55]等。Sun等人[38]利用氨封端的低聚物PEG(PEG1500N)或(聚丙酰亚乙基亚胺-共-乙烯亚胺)(PPEI-EI)对碳量子点进行功能化。结果碳量子点发出明亮的荧光(QY:4%~10%)。一些小组[56-57]提出了用NaBH4处理碳量子点来提高QY的方法。另外,通过调整合成路线,发射光范围可以实现从可见到近红外(NIR)光谱范围。NIR具有较强的组织穿透能力,因此,碳量子点的NIR荧光发射特别适合于生物样品的成像。此外,碳量子点的荧光可以被电子受体或供体淬灭。光诱导电子转移特性使碳量子点在能量转换中有了新的应用。

    • 化学发光(CL)是一个重要现象,已广泛应用于各种分析装置。最近,碳量子点的CL特性也受到了关注[58]。Jiang等人[59]制备的碳量子点具有强烈的CL。当碳量子点存在时,NaIO4和H2O2之间反应产生的CL发射显著增强,这归因于碳量子点上的各种表面陷阱。此外,H2O2-HSO3-的其他CL系统也可以通过碳量子点来增强。

      电化学发光(ECL)技术由于灵敏度高,设备简单,线性范围宽,广泛用于量子点的研究。由于碳量子点的ECL行为与量子点的ECL类似,碳量子点的ECL发射应用不断增多。Ding小组[60]在碱性条件下,碳量子点表面上还原硝酸银制备了银-碳量子点复合材料。该复合材料可利用ECL发射作为输出信号用于生物传感。纳米复合材料表面上的银元素可以选择性地与目标S2-离子相互作用,从而极大地影响碳量子点的ECL性能。

    • 短波长光激发,发射出长波长的荧光,这种现象符合斯托克斯定律。而UCPL是指用长波长光激发,发射出的荧光波长较短,这种现象违反了斯托克斯定律,称为反斯托克斯位移。这主要归因于多光子激发过程,在这个过程中,两个或多个光子被同时吸收,导致发射出比激发波长更短的荧光。Li等人[24]以石墨棒为工作电极,电化学法制备出了碳量子点,当激发波长为500~1 000 nm时,发射峰为325~425 nm,表现出明显的上转换荧光特性。Sun课题组[61]在制备碳量子点的过程中掺杂了氧化锌和硫化锌,获得的碳量子点具有上转换荧光特性,800 nm激发下,发射出绿色荧光。

    • 研究发现,碳量子点与铂纳米颗粒和Fe3O4纳米颗粒类似,也具有类过氧化物酶活性[62],在H2O2存在下可以用于催化氧化3, 3′, 5, 5′-四甲基联苯胺(TMB)。Shi等人[63]在比色传感器中利用该特性产生的颜色变化检测葡萄糖。

    • 长期以来,许多研究小组对碳量子点的毒性进行了大量实验。Ray等人[64]使用MTT和台盼蓝测定法评估碳量子点处理后的细胞活性。当碳量子点浓度高达0.5 mg/mL时,细胞存活率仍可达到75%,这表明毒性作用有限。Song等人[65]比较了未改性的CdTe量子点、金纳米粒子以及碳量子点对生物系统(如细胞和绿色豆芽)的毒性效应,结果表明,碳量子点是三者中毒性最小最具生物相容性的材料。

    • 碳量子点优异的荧光性质被广泛用于各种目标物的荧光分析检测,如各种金属离子、阴离子、葡萄糖、H2O2和生物大分子(如蛋白质)。

      汞离子(Hg2+)是一种重金属离子,会造成严重的环境污染[66]。离子积聚在器官和组织中会导致多种疾病。Hou等人[67]以柠檬酸钠和尿素为原料制备的碳量子点,可以对Hg2+选择性淬灭,检测限可达3.3 nM。锡离子(Sn2+)是另一种重金属离子,也会对环境和人体造成危害。Yazid等人[68]报道了通过淬灭从西米淀粉脱水得到的碳量子点来检测Sn2+的生物传感器。Fe3+和碳量子点形成的复合物会导致较强的荧光猝灭,可以以此检测Fe3+。Zhao等人[69]开发了另一种以碳量子点作为化学发光探针用于Fe3+检测的生物传感器。Fe3+作为氧化剂会使多胺功能化的碳量子点空穴增多,导致碳量子点产生的化学发光信号显著增强。

      过氧化氢(H2O2)是参与细胞增殖,信号传导,衰老和死亡的最稳定的活性氧(ROS)之一[70-71]。然而,过量的H2O2会对中枢神经系统造成伤害,导致多种疾病的发生。Liu等人[72]通过使用碳量子点催化的银纳米颗粒(AgNPs)实现了非酶检测H2O2。研究发现,氮掺杂的碳量子点具有还原性,可催化还原Ag+形成复合材料,与普通AgNPs相比,其还原H2O2的催化活性更好。制备的纳米复合材料可用于灵敏地检测H2O2,检测限达到了0.5 μM。

      水溶性脂族伯胺主要由氨基酸和蛋白质降解而来,广泛存在于环境中。由于它们是辛辣的刺激性气体,可能会对人体皮肤、眼睛等造成伤害。Lin小组[73]发现,碳量子点能够极大提高过氧硫酸氢钾-亚硫酸钠-盐酸(PSHA)反应的化学发光强度。这种现象源于该系统的能量转移和电子传递湮灭效应,可用作脂族伯胺的检测器(图 4)。

      图  4  基于碳量子点增强的化学发光反应机理图[73]

      Figure 4.  Possible CL reaction mechanisms enhanced by carbon nanodots[73]

      适配体是一种以强亲和力靶向不同分析物的单链DNA或RNA[74-76]。Xu等人[77]开发了一种用于凝血酶检测的适体传感器(图 5)。凝血酶是特异性丝氨酸内切蛋白酶,是病理过程中的关键酶。它含有多个适配体结合位点。文中设计了两种氨基修饰的凝血酶适体,分别在二氧化硅纳米颗粒和碳量子点上进行了改性。两者都可以通过形成分子内G-四链体来识别凝血酶。在0至100 nM有较好的线性关系,检测限为1 nM。

      图  5  碳量子点用于夹心式凝血酶检测[77]

      Figure 5.  Schematic representation of the sandwich-based thrombin detection using carbon nanodots[77]

      金纳米颗粒(AuNPs)是一类应用广泛的贵金属纳米材料[78-82],碳量子点和AuNPs之间会发生荧光共振能量转移(FRET),导致荧光猝灭。Qaddare等人[83]利用这一原理用于超灵敏检测HIV。如图 6所示,在实验中,表面连有ssDNA探针的碳量子点与AuNPs发生FRET,荧光发生猝灭。当加入目标ssDNA后,AuNPs与探针ssDNA分离,AuNPs暴露出来,荧光得到恢复。

      图  6  碳量子点用于DNA检测。由组氨酸碳化得到的碳量子点被探针ssDNA包裹后加入AuNPs,发生荧光猝灭。目标ssDNA存在时,荧光恢复[83]

      Figure 6.  DNA detection of carbon nanodots/AuNPs. The PL of carbon nanodots, prepared upon the carbonization of histidine and further coated with probe ssDNA is quenched upon addition of AuNPs. The fluorescence can be recovered in the presence of target ssDNA[83]

    • 荧光显微镜的分辨率,灵敏度和通用性主要取决于荧光探针的性质。因此,选择合适的探针对于生物成像是十分重要的。碳量子点是理想的材料,有很多优势。首先,碳量子点具有低毒性和低副作用,适用于生物系统。第二,高稳定性和明亮的荧光,在实验中只需要少量的碳量子点来产生信号。第三,优良的水溶性,避免了对其复杂的表面改性。第四,具有近红外发射特性,是深层组织样品成像的理想材料。

      Na等人[84]制备的碳量子点在450 nm处发出明亮的荧光,用于凝胶上的人血清蛋白成像。经过聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)后,用乙酸稀释的碳量子点溶液直接孵育染色蛋白质。该方法提供了简单的染色步骤,背景干扰小,分辨率高,是一种可靠的蛋白成像方法。

      Zhu等人[85]制备了双光子“turn-on”荧光探针,用于活细胞和组织中的硫化氢成像。由于碳量子点具有大的双光子吸收截面,因此,碳量子点被作为荧光团。它们能够被AE-TPEA-Cu2+复合物(AE-TPEA=N-(2-氨基乙基)-NNN′-三(吡啶-2-基甲基)乙烷-1, 2-二胺)淬灭。然而,H2S和Cu2+之间的相互作用,从TPEA结合位点释放出Cu2+,消除了淬灭效应。检测限低至0.7 μM,实现了活细胞和组织中H2S的“turn-on”双光子荧光成像。

      Hsu等人[86]做了碳量子点用于LLC-PK1细胞成像的实验,观察到了绿色荧光,发现碳量子点可能通过内吞作用内化到细胞中。同时,高的细胞存活率也证实了材料的低毒性。

      为了进一步减轻高浓度纳米材料的细胞毒性,Chandra等人[87]将碳量子点嵌入在PEG基质中以降低由纳米材料产生的活性氧。此外,PEG钝化过程并不影响碳量子点的尺寸,并且碳量子点的光学性质也保持不变。孵育4 h并内吞入细胞后,可以观察到来自细胞质的强荧光。

      目前,研究人员在目标成像方面已经做了许多工作。Song等人[88]将叶酸与碳量子点结合,用于区分叶酸-受体-阳性癌细胞与正常细胞。碳量子点的受体介导内吞作用提供了更准确和更具选择性的癌症诊断方法。

      在最近的研究中,两亲性的碳量子点被应用到多色细胞成像中[89]。长链烃修饰的碳量子点掺入脂质囊泡,随后通过内吞途径进行细胞。图 7描绘了共聚焦荧光显微成像,证明CDs成功地内化到细胞中,它们均匀的分布在细胞质、细胞核等细胞环境中。

      图  7  两亲性碳量子点应用于细胞成像。(a)是中国仓鼠卵巢上皮细胞明场图,(b)、(c)、(d)分别是405、488、561 nm激发下的共聚焦荧光显微成像图[89]

      Figure 7.  Amphiphilic carbon nanodots employed in cell imaging. Bright-feld image(a) and confocal fluorescence microscopy images of epithelial Chinese hamster ovary(CHO) cells incubated with amphiphilic C-dots. The confocal fluorescence microscopy images were recorded at excitation of 405 nm(b), 488 nm(c) and 561 nm(d)[89]

    • 目前,碳量子点作为装载和释放药物的多功能载体的应用已有一些报道[90-91]。优点:快速的细胞摄取、优异的生物相容性、明亮的荧光、高的化学稳定性和对药物活性的较小影响。

      He等人[92]成功将碳量子点封装在金属-有机骨架的亚类沸石咪唑化合物框架中,通过改变碳量子点和前体的浓度来优化纳米复合材料的荧光性能和尺寸,然后将其作为pH响应药物5-氟尿嘧啶的载体,运载到癌细胞。在中性和酸性环境中可观察到不同的释放效率。该药物的药理活性也被证明是令人满意的,同时表明了碳量子点这种纳米材料在生物医学传递平台中的潜在用途。

      Tang等人[93]开发了基于FRET的碳量子点药物递送系统。碳量子点作为FRET的供体,同时也携带药物。由于供体与受体之间的距离显著影响FRET信号,因此可以实时灵敏地监测碳量子点中阿霉素等药物的释放情况[94]。此外,65~300 μm深度的肿瘤组织的双光子成像结果显示,此药物传递系统有望提高成像的灵敏度和治疗效果。

      最近,Gao等人[95]报道了聚乙烯亚胺修饰的碳量子点(P-CD)与透明质酸共轭的阿霉素(HA-Dox)通过静电自组装形成P-CDs/HA-Dox复合物用于质酸酶的检测、自身靶向成像和药物递送。如图 8所示,在生理环境中表现为弱发射。通过利用透明质酸对CD44受体(一种细胞膜糖蛋白)的高亲和力在许多癌细胞过表达,P-CD / HA-Dox能够靶向渗入癌细胞,随后被透明质酸酶激活。结果,HA-Dox被消化成许多小片段,导致Dox的释放,从而恢复P-CD的荧光。

      图  8  PEI-CDs / HA-Dox的形成和用于靶向癌细胞成像和药物递送的纳米探针的示意图[95]

      Figure 8.  Schematic illustration of the formation of PEI-CDs/HA-Dox, and the nanoprobe used for targeted cancer cell imaging and drug delivery[95]

    • 在这篇综述中,我们回顾了碳量子点的最新研究进展,重点是其合成、功能化、光学性能和生物医学应用。目前,研究人员已经做了很多努力,并取得了一定进展。各种温和的合成方法广泛应用于碳量子点的制备中。然而,合成具有精确原子结构的碳量子点仍是一个挑战。精确的原子结构有助于明确碳量子点结构和性质之间的关系以及荧光产生的机理并对下一步的应用产生指导意义。此外,文献报道的多是发射蓝色及绿色荧光的碳量子点,对单纯发射红色荧光的报道相对较少且量子产率普遍不高。而长波长的荧光不仅具有更强的组织穿透能力,还可减少来自自体荧光的干扰,更有利于生物医学方面的应用。因此,合成高量子产率的红色荧光、近红外一区甚至近红外二区的碳量子点将是未来研究的一个方向。另外,碳量子点的低毒性得到了许多实验的证明,但是对碳量子点的降解和累积的抗性可能导致的代谢紊乱研究不足。因此,体内应用可能需要更深入的研究。最后,合成中的形成机理和关键因素尚未完全了解,尺寸均一、性能可控的碳量子点的制备还需进一步探索。对碳量子点性能的研究以及对新的合成和表面改性方法的开发可以扩大碳量子点的生物医学应用,其中在生物传感,生物成像,药物传递和治疗方面的意义重大。

参考文献 (95)

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